主题：美国FDA的《植物药研制指导原则》

最近美国FDA（国家食品和药品管理局）在网上颁布了《植物药研制指导原则》(Guidance for Industry:Botanical Drug Products)，并在全世界范围内征求意见。美国FDA《植物药研制指导原则》（简称《指导原则》）中的植物药实际上包括着我国植物基原的中药，由于植物基原的中药占全部中药的90％以上，所以这不能不引起我国有关管理部门和中药研制单位的关注，尤其我国目前上上下下正在积极地推行中药的现代化和国际化，不少中药的研制单位和生产企业把中药研制和生产的战略方向由国内转向国外，其中美国市场是国内不少单位的主攻方向。在这种情况下，认真地研究《指导原则》是十分必要的。经逐字逐句的阅读和仔细反复的推敲后，现对美国FDA《指导原则》作一梗概的评述。 美国对植物药态度变化的历史沿革 长期以来，美国FDA根本不承认包括中药在内的植物药是药品，因为包括美国在内的工业发达国家对药品的基本概念是：化学成分要明确，而且如果是复方制剂，其中每一种化学成分的药效学作用，乃至它们之间的相互作用对药效及毒性的影响要清楚。在这种传统药品概念的影响下，美国对包括中药在内的植物药很不理解，所以不承认植物药是药品。近年来，人们逐渐认识到包括中药在内的植物药在卫生保健中的重要地位，同时在卫生保健巨额开支的压力和公众舆论的要求下，尤其是在美国国内一些中小企业经过不懈的努力和游说下，在1994年美国国会通过了《食品健康与教育法令》(Dietary Supplement Health and Education Act)，在这个法令中明确地将包括中药在内的植物药列为营养补充剂(Dietary Supplement)，这是美国FDA对植物药态度发生变化的一个重要标志。尽管当时FDA只承认植物药是营养补充剂，并未承认植物药是药品，但毕竟给予了包括中药在内的植物药在美国生产销售一个合法地位。 由于研制开发化学药的高昂费用以及西医在疾病治疗中的一些固有缺陷，如化学药毒副作用强以及对某些疑难病缺乏行之有效的药物，所以人们逐渐重视包括中药在内的植物药的作用。此外，美国食品主管部门启动对植物药的上述举措也促进了美国FDA的药品主管部门对植物药制订相应的政策。在1995年美国FDA开始酝酿制定相应的植物药管理规定。在1996年起草了第一稿《指导原则》草案。此后，几易其稿，先后在内部出台了第二稿（1997年）、第三稿（1999年）以及现在在网上发布的征求意见的第四稿（2000年），2000年草案很可能是最后的定稿。《指导原则》的面世，标志着美国FDA对包括中药在内的植物药的态度发生了质的飞跃，亦即经过多年的犹豫徘徊，美国终于承认植物药是药品。美国政府对植物药这一巨大政策的改变，为以植物药为主体的我国中药做为药品堂堂正正地进入美国市场创造了良好的机遇。 美国对植物药的认知程度 美国FDA《指导原则》明确指出，植物药不同于化学药（在本文中是指那些合成药、半合成药、高度纯化药，如紫杉醇、化学结构修饰过的药品以及抗菌素），故其技术要求也应不同于后者。植物药之所以不同于化学药，这是由于前者本身固有的特点所决定的。美国FDA在《指导原则》中也阐述了植物药的一些特点： ①植物药的化学组成通常为多种成分的混合物，而不是单一的化合物； ②植物药中的化学成分并非完全都清楚； ③在多数情况下，植物药的有效成分也并未能完全确定； ④在一些情况下，植物药的生物活性并不完全肯定、明确； ⑤许多植物药制备和加工的方法学多数源于经验； ⑥植物药有着广泛、长期的人体应用经验； ⑦植物药在人体长期、广泛的应用中，未发现明显的毒副作用； ⑧一些植物药作为保健品或营养补充剂已在市场上销售。 基于美国对植物药的上述认识，所以FDA在《指导原则》中对植物药的技术要求有别于化学药，这主要表现在如下几个方面： 临床前研究技术要求标准的宽松 FDA将临床研究分为两大类：①初期临床研究（Initial Clinical Trial），相当于Ⅰ／Ⅱ期临床研究；②扩大临床研究（Expanded Clinical Trial），相当于Ⅲ期临床研究。根据所申请临床研究类别的不同，其临床前研究的技术要求也有所不同，换言之，如果申请初期临床研究（Ⅰ／Ⅱ期），其临床前研究的技术要求可明显降低，如果该植物产品以前有着广泛、长期的人体应用史，其临床前技术要求可进一步降低。然而对于申请扩大临床研究的申报资料，其技术要求几乎同于化学药。美国FDA之所以将植物药的临床研究分为两个阶段的理由是：包括中药在内的植物药在民间或临床上已长期应用，这说明人体对其有较好的耐受性，而且其中必然蕴藏着具有潜在治疗价值的药品，简言之，在安全性相对有保障、疗效具有巨大开发潜力的情况下，放松临床前研究的技术要求，使这类植物药迅速进入初期临床研究，在较严格控制的条件下进行科学的临床试验，以证明该受试物的安全性和有效性。我们认为，美国FDA针对植物药的特点，将临床研究分为两个阶段，并将初期临床前的技术要求适当降低标准，是有一定的科学道理的，也是美国FDA对植物药采取务实和灵活态度的一个缩影。 药代动力学试验的灵活性 多数植物药制剂中有效成分不十分明确，或其有效成分不是一个纯一化合物而是由若干成分组成的有效分子群，这种情况给其药代动力学试验在技术上带来较大困难，针对植物药有效物质基础的复杂性和特殊性，FDA对植物药药代动力学研究采取较为科学的态度，他们建议：或以植物药中已知的有效成分、或代表性的标识成分、或主要化学成分进行药代动力学研究。如果现有的分析化学技术仍不能满足药代动力学检测的需要，FDA建议可用生物效价检测方法代替分析化学检测方法进行药代动力学研究。 美国FDA在制定有关植物药的药代动力学（包括生物利用度）技术要求时，考虑到如下３个因素：①植物药的有效成分是否明确，它是由单一成分还是由多成分所组成；②药材及中间品组成的复杂性；③现有的分析检测方法是否满足需求。根据受试物的具体情况，可免做药代动力学或采取变通的方法而代之，这些变通办法中包括生物效价检测方法以及临床疗效强度的评价等方法。 植物药复方制剂的特殊性 国内外大量的研究证明：植物药复方制剂的临床治疗效果一般要优于单味药。植物药复方制剂，甚至单味植物药制剂中都含有许多化学成分。事实上，我们不可能将植物药中所有化学成分全部搞清。然而，美国有关化学药品复方制剂的法规明确指出，组成复方制剂的每一种成分要明确，而且每一种成分在复方制剂中所起的治疗作用要清楚。美国FDA现在已经意识到，将化学药品复方制剂的技术要求生搬硬套在植物药复方上是不合适的，所以《指导原则》明确指出，如果由一种植物的一个药用部位制备的植物药制剂不算是复方制剂，而且FDA正在争取将一种植物不同部位所制备的植物药或用若干不同植物所制备的植物药制剂均列为特例而不受美国西药复方制剂技术要求的制约。例如，在临床研究中，《指导原则》指出，如果植物药仅由一种植物的某一部分所组成，则不必要对其中每一种化学成分的药效／毒性进行临床研究，而是将植物制剂作为一个不可分割的整体进行安全性和有效性评价。由此看来，如果植物药制剂可以免除化学药品复方制剂技术要求的约束，那么就意味着美国FDA将植物药制剂当作一个整体或相当于一个纯品化合物，而不是一个西医范畴中的化学药复方制剂，因而也就不一定非要在化学上搞清每个化学成分的组成、在药理上搞清每个成分的药效学作用以及各成分之间的相互作用等。这说明美国FDA过去对植物药的那种"唯成份论"（凡是药品就必须明确其化学成分）的观点已经发生了重大变化。美国FDA对植物药复方制剂的这一政策无疑将有利于中药复方制剂作为药品在美国注册。目前至少是单味中药制剂（虽然是单味药，但也是由多种成分所组成）将不受美国化学药品复方制剂技术要求的制约。 药学技术要求的灵活性 鉴于植物药化学组成的复杂性，美国FDA对植物药制剂的定性鉴别和定量测定等质量标准方面的技术要求不同于化学药。美国FDA《指导原则》在药学（CMC--Chemistry, Manufacture and Control)项下明确指出：植物药CMC申报资料的技术要求不同于化学药，例如化学药的有效成分能够明确的定性鉴别和定量测定，而植物药有时则不能定性和定量地测定其有效成分，如果经研究证明确实如此，在其申报IND(Investigational New Drug，新药临床研究申请）或申请NDA（New Drug Application， 新药证书或生产申请）时，可以不提交植物药有效成分的定性鉴别和定量测定资料。在这种情况下，FDA《指导原则》建议采用下述替代方法来保证植物药的纯度、质量、规格、药效、稳定性和一致性： ①其他的检测方法，如指纹图谱法、标识成分（不是上述的有效成分）的定性和定量测定、以及生物效价测定法； ②一些质量控制措施、植物原药材严格的质量控制以及生产过程中的各工序的控制(Adequate in-process control)； ③生产全过程中，各阶段的监督和检验，尤其要注意对原料药的质量检验。 用上述替代的质量控制检验方法和生产过程的严格控制等来弥补因不能定性和质量测定其中有效成分而造成植物药质量控制中的缺憾。此外，在植物药质量可控性和一致性方面，FDA非常强调对原药材的质量控制和生产全过程（包括中间品及终产品）的严格控制。通过这些措施以保证植物药的质量、纯度、效价和批－批之间的一致性。 植物药CMC具体的技术要求取决于该植物药是否已上市（尤其是否在美国上市）、安全性及其在新药研制过程中所处的阶段。其基本原则是，已上市的植物药CMC技术要求要低于未上市的，在美国上市的要低于在他国上市的；初期临床前的CMC技术要求要低于扩大临床研究的。 《指导原则》对植物药ＣＭＣ的技术要求随其类别和阶段不同而有所不同，并针对植物药有效成分并非完全清楚这一特点，而采取了一些相应的替代检测方法，所有这些值得我国有关部门参考。 药理毒理学技术要求标准的降低 众所周知，一些植物药作为营养补充剂在美国已合法在市场上销售，根据这一现实，美国将植物药分为合法上市与否两大类，上市的植物药再细分为在美国上市和在他国上市的植物药两个类别。对于已在美国合法上市的植物药，而且没有报道存在有安全性问题的，其临床前（指初期临床前）药理毒理学的技术要求大幅度降低，甚至降低到只提供已有的药理毒理学资料而不必专门再做额外的药理毒理试验。尽管如此，仍然要求申报者提供涉及安全性和有效性的文献检索资料。文献的检索分3个层次：①成品；②处方中各个单味药；③单味药中已知的化学成分。美国FDA将植物药分为上市与否两大类，并根据类别不同，其相应的技术要求也随之不同，这种做法比较科学和事实求是，这值得我国有关部门借鉴。 临床研究基本原则同于化学药 《指导原则》指出，植物药的临床研究和化学药比较起来没有什么区别（植物药与化学药在临床研究方面的不同之处请参见本文的其他部分）。这里主要是指植物药临床研究的基本原则同于化学药，亦即，随机、双盲、安慰剂对照（或剂量－反应关系研究）。然而《指导原则》不主张单一地选择阳性药对照进行等效性试验的临床研究。这提示美国FDA在植物药临床研究中更强调安慰剂对照或剂量－反应关系的研究，而对阳性对照的临床研究价值表示怀疑。美国FDA这种"重安慰剂，轻阳性对照药"的态度，单纯从评价药物的作用来讲是科学合理的。在临床研究中，如果仅有阳性对照而未有安慰剂对照，则有假阳性的危险，这种情况在包括中药在内的植物药临床研究中尤为突出。假如在临床研究中选择了一个名为有效实则无效的上市中药做为阳性对照药，而受试药的疗效是通过对其一系列的观察指标数值或百分率和"阳性"药组进行比较而确定的，而且受试药组和阳性药组的临床疗效比较又无显著性差异，那么就有可能引出一个假阳性的结论：受试物对某一适应症有疗效。实际上阳性药是无效的，阳性药组一系列观察指标的改善仅是安慰剂的作用，在这种情况下，受试药也是无效的。这一点应当引起我国中药临床药理学家和有关管理部门的高度重视。换言之，中药临床研究中，在伦理道德的允许下，应尽量设安慰剂对照，如果不能设安慰剂对照，也应在临床方案的设计中注意防止假阳性的产生，例如通过对受试物量－效关系的观察等。 环境保护意识值得借鉴 对于植物药的研制和审批，美国也非常重视环境的保护。防止因开发植物药而破坏了生态平衡和人类生存的环境。在《指导原则》中，专门有一节讨论对环境的保护问题。在申报资料中要求研制单位提供植物药的研制和生产"对环境影响的评估"报告。同样，美国对不同类型植物药在环境保护方面的要求是不同的：对于在美国合法上市的植物产品，通常只要提供免做"对环境影响的评估"的报告即可；而对于未上过市的植物药，要求研制单位根据情况，或是提供"对环境影响的评估"报告，或是提供免做报告；但是，如果药味源于野生的植物或动物，FDA则至少需要"对环境影响的评估"报告；而且FDA希望申请者尽早和FDA有关部门咨询对环境影响的程度，以确定该植物药能否进一步研发。"对环境影响的评估"报告如何写、写哪些内容，请参考美国FDA有关指导原则：企业指导原则：人用药品和生物制品的应用对环境影响的评估(Guidance for Industry: Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)(July 1998)。 我们应当借鉴美国对环境保护这种政策和技术要求。由于无节制采伐中药材，在我国已经造成了较严重的环境资源枯竭和生态平衡的问题。因此，我们有必要在中药的研制开发中，增加其对环境影响的技术要求，从而使我国在大力开发中药新药同时，也要保护中药材的资源，同时也保护我们赖以生存的环境。 《指导原则》存在的问题及其修改意见 接受包括中药在内的植物药，并不接受中医理论 中医在诊治疾病方面有着自己独立、系统和完整的理论体系，只有在中医理论指导下应用的药品，才是名副其实的中药。美国FDA及其《指导原则》承认了植物药属于药品，这便意味着美国FDA也承认并接受了植物基原的中药为药品，然而我们必须清楚地看到，美国FDA仅是简单地将植物基原的中药归属于植物药的范畴而接受，换言之，他们所认可的仅是植物药，而不是中药。这说明FDA并不承认中医药理论体系（事实上他们也不懂或也不甚了解），在他们眼里，中药只不过是一个植物药或天然药物而已，这提示即使中药在美国注册成功，也只是一种新的植物药在美国上市，而绝不可能在美国临床上在中医理论指导下使用之。在这种情况下，"中药"已是"盛名之下其实难副"。对于这一点，我们应当有一个清醒的认识，亦即，真正意义的中药国际化--走向国际市场是一项任重道远的艰巨任务。中药走向世界困难，中医理论走向世界而且被人们所认可则更加困难，其症结在于如何进行深层次的基础研究，从而能用被世人所认可、接受的现代科学化的语言来表述中医理论。此外，如何使医学界能逐渐接受医学理论体系的多元化，亦即，既有西医药的理论体系，也应承认其他的传统医学，如中医理论体系，这是一项非一蹴而就的工作，也是需要我们中医药界不断努力方可达到的目标。 对植物药复方制剂政策的矛盾性 美国FDA将植物药分成3个层次：①单一植物的单一部分所组成的植物药；②单一植物的若干部分所组成；③若干种植物所组成。美国FDA的态度是：对单一植物的单一部分组成的植物药的技术要求放松，可不按化学药复方制剂对待（见前文），而其他两类植物药仍按对待化学药复方制剂那样来要求，而中药制剂多为多味植物药组成的中药复方，所以美国FDA这一规定对中药在美国注册甚为不利。《指导原则》中的原文是：植物药产品如果其植物基原，仅是某一植物的某一部分，（如某一植物的叶、或花或种子等）可不视为复方药品。而植物药产品如果其植物基原是由某植物的两个或更多部分所组成，或由两种或更多种植物所组成均做复方药品处理，必须受美国有关西药复方制剂技术要求的约束。 美国化学药复方制剂的技术要求的核心是要证明：复方制剂中每一种成分或有效部分具有什么药效学作用，这一要求完全不适合中药制剂（单味药或复方药）。因为无论是单味中药制剂，还是复方中药制剂，其中都含有大量的化学成分，目前二者都很难鉴定清楚其全部的化学成分，更不可能逐一对每个化学成分进行药效学研究。从化学成分而言，单味药和复方制剂二者都是由多成分所组成。此外，从化学成分的复杂性和多样性角度看问题，二者也没有本质的区别。然而美国FDA的《指导原则》认为，单味植物药制剂可以不受化学药复方制剂有关技术要求的制约，而复方制剂仍然按化学药复方制剂的技术要求进行管理（见上述）。这反映了美国FDA对植物药复方制剂的两重性和矛盾性。美国FDA的这条规定不利于中药复方制剂在美国的注册，因此我们建议将这条更改为："植物药产品如果其植物基原是某种植物的一个部分（如叶，枝干，根或种子）或几个部分，或若干种不同植物所组成，均不属于复方药品的范畴"。 植物药Ⅲ期临床研究前的技术要求居高不下 尽管FDA对初期临床前研究的技术要求明显降低，但对申请扩大的临床研究，则其技术要求基本同于化学药，FDA实际上对植物药的临床前研究采用二步法：第一步是初期临床前研究，在这一阶段，有关技术要求适当放松，然而当完成初期临床研究（Ⅰ／Ⅱ期）之后，便进入第二阶段：申报扩大临床研究（Ⅲ期），对这一阶段申报资料则严格要求，FDA《指导原则》明确指出，并不能因为以往的人用历史而降低技术要求，其技术要求基本同于化学药，例如，要提供符合GLP标准的安全性评价的动物试验资料，其中包括"三致"实验。 针对美国这一立场，我们应通过各种渠道，力争中药的技术要求不仅在初期临床前研究中放松，而且在Ⅲ期临床前研究中也应适当放松，其理由为：①在此阶段，实际上已经完成Ⅰ或Ⅱ期临床研究，受试物的安全性和有效性已在人体试验中（初期临床研究）进行了初步评价和认定；②该中药制剂有着广泛和长期的人体应用史，而且根据以往的临床应用实践，未发现受试物有任何毒副作用。在满足上述两个条件的情况下，扩大临床前研究的技术要求，尤其是药理毒理学方面的技术要求应适当降低标准。